Terapijski pristup kod subkliničkog hipotiroidizma

SKH se, kao i KH, leči supstitucijom levotiroksinom. Cilj lečenja, kao i kod KH, treba da bude otklanjanje simtoma hipotiroidizma postizanjem normalizacije TSH [69].
Međutim, s obzirom da se po definiciji radi o asimtomatskom poremećaju kod većine pacijenata, poremećaju samo na nivou krvi, pri donošenju odluke o lečenju treba da imamo na umu dva pitanja:
– kakav je uticaj lečenja levotiroksinom na dugoročne kliničke ishode kod pacijenata sa SKH?
– kakav je ishod praćenja bez lečenja levotiroksinom na dugoročne ishode kod pacijenata sa SKH [70]? Postojeći vodiči za lečenje SKH se, s obzirom na to da postoje oprečni dokazi o koristi od dugoročne supstitucije levotiroksinom u ovom stanju, razlikuju među sobom. Iako postoje podaci iz više sveobuhvatnih pregleda o kliničkim ishodima lečenja SKH, još uvek se nije došlo do konačnog zaključka o koristi od ovakvog pristupa [1]. Svakako, kao što je naglašeno u prethodnom tekstu, pre započinjanja supstitucije treba za 3 meseca od postavljanja dijagnoze SKH, ponoviti testiranje TSH. Ovo je važno jer se kod oko 60% pacijenata TSH normalizuje unutar 3 meseca, a kod oko 62% tokom 5 godina [71, 44]. S druge strane, kod pacijenata sa SKH i hipotirodinim simptomima, treba najpre razmotriti druge moguće uzroke za postojeće simptome.

Prema većini vodiča, supstituciju levotiroksinom kod SKH treba započeti kada je TSH >10 mIU/L, bez obzira na odsustvo simtpoma. Supstituciju levotiroksinom treba razmotiriti u slučajevima u kojima je TSH između 5–10 mIU/L u ponovljenim merenjima i postoje simptomi slični hipotiroidizmu. Međutim, ukoliko se simptomi ne povuku nakon 3–4 meseca supstitucije levotiroksinom i normalizacije TSH, trebalo bi prekinuti lečenje [70, 1]. U ostalim slučajevima, odluku o lečenju SKH, kada je TSH između 5–10 mIU/L u ponovljenim merenjima, treba prilagoditi individualno u zavisnosti od starosti, komorbiditeta, stepena povišenja TSH, perzistentnosti i progresije povišenja TSH, prisustva TAT i prisustva strume. Smisao supstitucije bi se zasnivao na smanjenju rizika neželjenih KV događaja i eventualnom sprečavanju progresije ka KH. Pri tome treba imati na umu da supstitucija levotiroksinom može dovesti do jatrogene subkliničke/kliničke tirotoksikoze, pogotovo kod starijih pacijenata, što samo po sebi može biti rizik pogoršanja KV stanja i nema dokaza da je supstitucija korisna kod osoba sa 65 godina i starijih [42]. Faktori koji opredeljuju za terapiju levotiroksinom su dakle: klinička proba zbog simptoma hipotiroidizma, želja pacijenta, bipolarni poremećaj, depresija, neplodnost/ovulatorna disfunkcija, prisustvo TAT, progresivni porast TSH, trudnoća, ili planiranje trudnoće, deca, adolescenti…

Kako se definicija SKH zasniva na povišenom nivou TSH u kombinaciji sa normalnim vrednostima FT4, bilo bi od ključnog značaja odrediti refernetni opseg TH specifičnih za trimester. Dostupni podaci iz literature ukazuju na to da je u prvom trimestru trudnoće donja granica FT4 2.5-ti percentil referentnog opsega detektovan imunoesejom iznosi oko 0.80 ng/Dl (10.30pmol/L) [72, 12]. Kako bi se dobile referentne vrednosti specifične za prvi trimester trudnoće, neki autori predlažu da se normalne vrednosti ukupnog T4 vezanog za transportne proteine (TT4), koje iznose 5–12 mg/dL ili 50–150 nmol/L za žene koje nisu trudne, pomnože sa faktorom 1,5. Tako dobijene vrednosti koriste se kao referentne vrednosti za prvi trimester trudnoće [72, 12]. Antitela na tiroidnu peroksidazu (TPOAb) prisutna su kod oko 50% trudnica sa SKH, a čak i do 80% kod trudnica sa kliničkim hipotiroidizmom. Kod trudnica sa SKH određivanje TPOAb se preporučuje u cilju utvrđivanja AITB. Antitela na tireoglobulin (TgAb) ne treba zanemariti. Kod 5% žena sa SKH i normalnim TPOAb, pronađena su povišena TgAb. Žene sa povišenim TgAb, a normalnim TPOAb, imale su značajno viši nivo TSH u serumu u poređenju sa ženama bez AITB tako da kod trudnica sa negativnim TPOAb treba odrediti i TgAb. Nakon prvog trimestral TAT mogu biti negativna zbog imunosupresije tokom trudnoće, te u prisustvu povišenih vrednosti TSH i negativnih antitela, treba uraditi i ultrazvuk štitaste žlezde.

PREPORUKE [3]

* Postoje dve kategorije SKH prema nivou TSH: Lako povišen TSH, 4–10 m IU/L koji se nalazi kod 90% osoba sa SKH; i TSH> 10 m IU/L
* Nalaz povišenog TSH uz normalan FT4 u prvom merenju, treba ponoviti za 2–3 meseca, ponovnim merenjem TSH, T4 i TPOAb
* Osobama sa povišenim TPOAb/TgAb i/ili ultrazvučnim nalazom koji ukazuje na AIT treba uraditi merenje TSH i FT4
* Za postavljanje dijagnoze SKH u starijoj populaciji treba koristiti za životnu dob specifične referentne opsege.
* Kod pacijenata mlađih od 65 godina i TSH > 10 m IU/L, čak i u odsustvu simptoma hipotiroidizma, preporučuje se uvođenje supstitucije L-tiroksinom.
* Kod pacijenata mlađih od 65 godina koji imaju simptome hipotiroidizma i TSH < 10 m IU/L, razmotriti kliničku probu uvođenjem supstitucije L-tiroksinom.
* Nakon hemitiroidektomije, perzistentni SKH treba lečiti L-tiroksinom u cilju normalizacije TSH. Pacijente sa difuznom, ili nodoznom strumom i perzistentnim SKH, treba lečiti L-tiroksinom u cilju normalizacija TSH.
* Kod pacijenta sa DM tip 1, nivo TSH treba pratiti jedanput godišnje.
* Kod pacijenata sa DM tip 2 i neobjašnjivim pogoršanjem glikemijske kontrole, treba uraditi TSH i FT4.
* Ograničeni su dokazi da supstitucija L-tiroksinom kod mlađih osoba sa SKH dovodi do poboljšanja mentalne funkcije.
* Nema dokaza za korisne efekte terapije L-tiroksinom kod gojaznh osoba sa TSH < 10 m IU/L i normalnim FT4 na smanjenje telesne težine.
* Terapija L-tiroksinom kod SKH može sniziti i ukupni i LDL holesterol, ali se normalizacija lipida retko postiže.
* Efekat supstitucije L-tiroksinom na koncentracije serumskih lipida je najizraženiji kod pacijenta sa nivoima TSH > 10 m IU/L pre lečenja.
* Osobe preko 80 godina starosti, sa nivoom TSH ≤ 10 m IU/L, pažljivo pratiti, izbegavajući uvođenje supstitucije L-tiroksinom.
* Ako su u kontrolnom testiranju hormoni normalni, uz normalan nivo TAT i odsustvo strume – nije potrebno dalje testiranje.
* Ako perzistira SKH i nije započeta terapija L-tiroksinom, hormone testirati na 6 meseci najmanje tokom prve 2 godine, a potom jedanput godišnje.

‍

SUBKLINIČKI HIPOTIROIDIZAM KOD DECE

Predmet razmatranja je prevashodno SKH kod odrasle populacije, ali uključiće se i nekoliko napomena o ovom stanju kod dece. Kada se radi o mogućem prenatalnom uticaju, rezultati mnogobrojnih istraživanja o vezi između SKH majke i oštećenog neurofiziološkog razvoja deteta nisu konzistentni, kao što je to veoma jasno kod KH [12], te su, kako bi se tačan uticaj odredio, neophodna dalja istraživanja. Kod novorođenčadi i u periodu ranog detinjstva, posebno u prve 3 godine života, TH imaju nezamenjivu ulogu u procesu sazrevanja i ravoja mozga, a uticaj na linearni rast perzistira do zatvaranja epifiza u adolescenciji [81]. Po porođaju se dešavaju velike promene u tirodinoj funkciji kod novorođenčeta, a nivo TSH > 5 mU/L, može se smatrati povišenim nakon 1 meseca života. Stoga je neophodno, kao i kod starije populacije, za tumačenje dijagnostičkih biohemijskih nalaza koristiti za uzrast specifične referentne vrednosti [82]. U opštoj dečijoj i adolescentnoj populaciji sa SKH, hormoni se normalizuju kod preko 70% njih, ili perzistiraju nepromenjeni kod većine preostalih, tokom narednih 5 godina od postavljanja dijagnoze [12]. SKH je 10 puta češći kod dece sa Daunovim sindromom nego u opštoj populaciji [83]. Kod gojazne dece, nivo TSH od 5-7 m IU/L je verovatno posledica, a ne uzrok gojaznosti [84]. U područjima sa dovoljnim unosom joda, SKH kod mlađe dece je najčešće idiopatski (tzv. perzistentna „Hypertirotropinemija“ i „Ne-autoimuni“ idipopatski SKH), ili izazvan različitim perinatalnim i genetskim uzrocima. Kod starije dece i adolescenata, najčešći uzrok je AITB [12]. Za sada nema dovoljno dokaza da bi se kod većine dece sa SKH i TSH.

AMIODARONOM INDUKOVAN SUBKLINIČKI HIPOTIROIDIZAM

Hronična terapija amiodaronom (AMD), antiaritmikom bogatim jodom, udružena je sa pojavom predvidljivih promena u TFT, kao i pojavom tirodinih disfunkcija, za čiji nastanak je odgovorno, kako opterećenje jodom, tako i cititoksičnost samog antiaritmika [86]. Prema istraživanjima autora ovog rada, amiodaronom indukovani subklinički hipotiroidizam (AISKH) se na području sa dovoljnim unosom joda, nalazi kod 10% kardioloških pacijenata lečenih ovim antiarimikom, češće kod žena, pacijenata sa uvećanom štitastom žlezdom i pacijenata sa povišenim TPOAb [87]. Kod većine pacijenata sa AISKH, stanje ne progedira ka KH, a kod velikog broja dolazi do spontane normalizacije tiroidnog statusa, čak i uz nastavak terapije amiodaronom [88]. Opisan je i slučaj amiodaronom indukovane tirotoksikoze (AIT) nakon AISKH kod pacijenta tokom nastavka terapije amiodaronom [89]. Takođe, tokom oporavka od AIT može se razviti SKH, prolazna, ali i trajna [87, 89]. Preporuka je da pre uvođenja terapije amiodaronom treba utvrditi tiroidni status i redovno ga kontrolisati (najčešće na 6 meseci) tokom terapije ovim antiaritmikom. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za tiroidnu disfunkciju, to jest kod žena, pacijenata sa strumom i sa povišenim TAT, treba razmotriti mogućnost primene drugog antiaritmika, ili češće kontrolisati tiroidni status. Smatramo da kod AISKH nije neophodno ukidati terapiju amiodaronom, već nastaviti redovno praćenje tiroidnog statusa [90, 91].

MIKRONUTRIJENTI I SUBKLINIČKI HIPOTIROIDIZAM

Životne navike uključujući san, pušenje, ishranu i fizičku aktivnost značajni su faktori koji utiču na normalnu funkciju štitne žlezde u SKH [92]. Jod, selen i gvožđe neophodni su za sintezu hormona štitne žlezde. Hem-vezano gvožđe ulazi u sastav tiroidne peroksidaze (TPO) koja omogućava ugradnju atoma joda u molekule tirozina u procesu sineteze hormona štitne žlezde [93]. Mio-inozitol, kao sekundarni glasnik fosfolipaze C, takođe stimuliše organifikaciju joda i njegovu ugradnju u hormone štitne žlezde kroz inozitol fosfat/Ca2+/diacilglicerol signalni put [94]. Selen (dnevne potrebe su 55 µg, a u trudnoći i tokom laktacije 60–70 µg) kao integralni deo enzima dejodinaze, omogućava sintezu trijodtironina, ili inaktivaciju tiroksina prevođenjem u reverzni T3. Dodatno, selenoproteini, glutation peroksidaza i tioredoksin reduktaza, kroz efekte na koncentraciju reaktivnih vrsta kiseonika, naročito H2O2, utiču na organifikaciju joda [93]. Adekvatan unos joda (oko 150 μg dnevno), kao i adekvatna sinteza TSH osnovni su preduslovi za sintezu hormona štitne žlezde. Nedostatak joda u ishrani dovodi do smanjene sinteze hormona štitne žlezde, ali isti efekat ima i njegov preteran unos, zbog Wolff-Chaikoff-ljevog efekta [94]. Zbog efekta na organifikaciju joda, nedostatak gvožđa (dnevne potrebe su oko 9 mg za muškarce i oko 15 mg za žene koje menstruiraju) utiče na tiroidni status kao i nedostatak mio-inozitola, koji se, za razliku od gvožđa, selena i joda, ipak može sintetisati u organizmu iz glukoze, pa su deficiti retki [94, 95]. Kod kombinovanog deficita joda i selena u cilju normalizacije funkcije štitne žlezde neophodno je najpre nadoknaditi deficit joda, pa tek nakon toga deficit selena [94, 96].

ZAKLJUČAK

SKH je često stanje i kod većine ne zahteva lečenje, već samo praćenje. Postoji konsenzus da supstituciju levotiroksinom treba indikovati kod odraslih pacijenata sa SKH čiji je TSH ≥ 10 m IU/L. U svim ostalim slučajevima, procena je individualna. Preporuke u pogledu skrininga na subklinički hipotiroidizam (SKH) značajno se razlikuju među stručnim udruženjima i ekspertskim grupama. Opšte mišljenje je da skrining u opštoj populaciji nije potreban i da treba biti ograničen na osobe sa visokim rizikom za ovo stanje, poput pacijenata sa autoimunim bolestima, pozitivnom ličnom ili porodičnom anamnezom tiroidnih oboljenja, kao i onih sa simptomima sličnim hipotiroidizmu. Čak i kod asimtomatskih trudnica, mišljenja o potrebi univerzalnog skrininga su podeljena. Najveći broj stručnih udruženja predlaže ciljani skrining samo određenih grupa pacijenata.

Autori: Željka Paunović, Aleksandar Aleksić, Branka Đorđević

Fotografija: Željka Paunović, Bogatstvo

Datum: 26. januar 2025.

‍